Birçok vakada karaciğer kanserinin nedeni bilinmemektedir. Buna karşın, bazı vakalarda karaciğer kanserinin nedeni bilinir. Örneğin, bazı hepatit virüslerinin neden olduğu kronik enfeksiyonlar karaciğer kanserine neden olabilir.

Karaciğer kanseri, karaciğer hücrelerinin DNA’larında – vücuttaki her bir kimyasal sürece ilişkin talimatlar sağlayan materyal –  değişiklikler (mutasyon) olması sonucu ortaya çıkar. DNA mutasyonları bu talimatlarda değişikliklere neden olur. Sonuç olarak, hücreler kontrol dışı büyümeye başlar ve kötü huylu hücre topluluğu olan tümörler oluşur.