Tarihçe

Kuzey İsveç’in uzak, karlı alanları genetik bilimi hakkında bir hikayeye başlamak için tuhaf bir yer. Krallığın en kuzeydeki ülkesi Norrbotten’da pek insan yaşamaz, her kilometrekarede ortalama 6 kişi. Ama bu küçük nüfus genlerin günlük yaşamımızda nasıl işlediğini açığa çıkarabilir.

Norrbotten 19. yüzyılda o kadar izoleydi ki hasat kötüyse insanlar ölüyordu. Açlık yılları tahmin edilemezliklerinden ötürü daha da şiddetliydi. Örneğin 1800, 1812, 1821, 1836 ve 1856 yıllarında mahsüller tamamen başarısız oldu ve aşırı açlık yaşandı. Ama 1801, 1822, 1828, 1844 ve 1863’te toprak o kadar verimliydi ki önceki kışlarda aç kalan insanlar kendilerini aylarca besleyebildiler.

1980’lerde, Stockholm’deki Karolinska Enstitüsünde koruyucu sağlık uzmanı olan Dr. Lars Olov Bygren, bolluk ve kıtlık yıllarının 19. yüzyılda Norrbotten’da büyüyen çocuklar -sadece onlar değil, onların çocukları ve torunları- üstündeki uzun dönem etkilerini merak etti. Böylelikle, Norbotten’ın Overkalix mahallesinde 1905 yılında doğmuş 99 kişiden rastgele numne aldı ve anne babalarıyla büyük anne babalarını bulmak için tarihsel kayıtları kullandı. Bygren ve meslektaşları tarımsal kayıtları analiz ederek gençliklerinde anne babalarla büyük anne babalara ne kadar yiyecek mevcut olduğunu belirledi.

Bygren veri toplamaya başladığı sırada, rahimdeki durumların sadece siz fetüsken değil yetişkinlikte de etkileyebileceğini gösteren araştırmayla çok ilgilendi. Örneğin, 1986 yılında Lancet dergisi, hamile bir kadın iyi beslenmezse çocuğunun önemli ölçüde yetişkinlikteki ortalama riskten daha fazla kalp damar hastalığı riski altında olacağını gösteren iki çığır açıcı makale. Bygren bu etkinin hamilelikten bile önce başlayıp başlamadığını merak etti: Anne babaların erken yaştaki deneyimleri çocuklarına geçirdikleri özellikleri bir şekilde değiştiriyorlar mıydı?

Bu, inanışa ters bir düşünceydi. Ne de olsa, biyolojiyle uzun zamandır bir anlaşmamız vardı: Yaşamlarımızda kısa dönem hafızayı bozacak, bizi şişmanlatacak veya ölümümüzü hızlandıracak ne seçim yaparsak yapalım genlerimizi, mevcut DNA’mızı değiştirmez. Yani, kendi çocuklarımız olduğunda genetik kaydı temiz olacaktır.

Dahası, beslenmenin (çevrenin) bir türün doğasına (genlerine) böyle etkilerinin bu kadar çabuk olmaması gerekirdi. Charles Darwin bize evrimsel değişikliklerin birçok nesil yoluyla ve milyonlarca yıllık doğal ayıklanma boyunca gerçekleştiğini öğretmişti. Ama Bygren ve diğer bilim insanları tarihsel kanıtları yığıp güçlü çevresel koşulların (örneğin, açlıktan ölüme yaklaşmanın) yumurta ve spermdeki genetik maddede bir şekilde iz bırakabileceğini ileri sürdü. Bu genetik izler evrimi kısa devreye uğratıp tek bir nesle yeni özellikler geçirebilir.

Örneğin, Bygren’in araştırması gösterdi ki Overkalix’te, nadir bol kışların tadını çıkaran -tek bir mevsimde normal yemekten bolluğa geçen- oğlanlar daha kısa yaşayan oğullar ve torunlar üretti. Çok daha kısa: Bygren’in Norrbotten hakkında yazdığı, 2001’de yayımlanmış makalede, aşırı beslenmiş Overkalix oğlanlarının torunlarının kötü hasada dayanmış oğlanların torunlarından 6 yıl daha erken öldüğünü gösterdi.

Bygren ve ekibi bazı sosyoekonomik değişkenleri kontrol eder etmez uzun ömürdeki fark 32 yıla fırlayıverdi. Farklı Norrbotten gruplarını kullanan sonraki makaleler de yaşam süresinde büyük düşüşler buldu ve kadınlarda da geçerli olduğunu keşfetti, yani normal beslenmeden bolluğa geçen kızların kızları ve torunları da daha kısa yaşıyordu. Kısaca, veriler çocukken tek bir kış bol yemenin, kişinin torunlarının yaşıtlarının öldüğünden on yıllar önce ölmesine yol açan biyolojik bir etkinlik zincirini başlatabileceğini ileri sürdü. Bu nasıl mümkün olabilir?

Epigenomla Tanışın

Yanıt hem doğanın hem çevrenin ötesinde yatıyor. Bygren’in verileri, 20 yıldır ayrı ayrı çalışan birçok başka bilim insanıyla birlikte, epigenetik adında yeni bir bilimi doğurdu. En temelde, epigenetik gen etkinliğindeki genetik kodlara dönüşümleri içermeyen ama yine de en az bir ardıl nesle geçen değişikliklerin çalışmasıdır. Bu gen ifadesi düzenleri, genomun üstünde, hemen dışında (epi- öneki yukarıda anlamına gelir) bulunan hücresel madde, epigenom tarafından yönetilir. Genlerinize devreye girmesini ya da devreden çıkmasını, sesli konuşmasını ya da fısıldamasını söyleyen bu epigenetik “işaretler”dir. Bu epigenetik işaretler yoluyla, beslenme, stres ve doğum öncesi beslenme genlerde bir nesilden diğerine geçen bir iz bırakabilir.

Epigenetik hem iyi hem kötü haberler getiriyor. Önce kötü haber: Sigara içme ve fazla yeme gibi yaşam tarzı seçimleri DNA’nızın üstündeki epigenetik işaretleri, obezite genlerinin kendilerini çok güçlü ve uzun ömür genlerinin kendilerini çok zayıf ifade etmesine neden olur. Hepimiz sigara içersek veya aşırı yersek kendi yaşamımızı kırpabileceğimizi biliyoruz ama aynı kötü alışkanlıkların çocuklarınızı da daha rahme düşmeden hastalık ve erken ölüme önceden maruz bırakabileceği açık hale geliyor.

İyi haber: Bilim insanları epigenetik işaretleri laboratuarda değiştirmeyi öğreniyorlar, yani hastalığı basit bir şekilde kötü genleri bastırıp iyi genleri hızlı başlatarak tedavi eden ilaçlar geliştiriyorlar. 2004 yılında, Yiyecek ve İlaç Dairesi (FDA) ilk defa bir epigenetik ilacı onayladı. Azasitidin, nadir ve ölümcül kan tümörleri olan myelodisplastik sendrom (genelde MDS diye kısaltılır) hastalarını tedavi etmekte kullanılır. İlaç epigenetik işaretleri kan haberci hücrelerinde aşırı üretilmiş genleri azaltmakta kullanır. Bir ilaç şirketine göre, ağır MDS tanısı konan kişiler azisitidinle ortalama 2 yıl daha yaşıyor; geleneksel kan ilaçlarını kullanan kişilerse yalnızca 15 ay yaşıyor.

2004’ten beri FDA, hastalığın bastırdığı tümör baskılayıcı genleri canlandırarak en azından kısmen işe yaradığı düşünülen üç epigenetik ilacı daha onayladı. Süren epigenetik araştırma için büyük umut şu ki biyokimyasal bir değişim hareketiyle, kanser, şizofreni, otizm, Alzheimer, diyabet ve başka hastalıklar dahil birçok hastalıkta rol oynayan genlere uykuda kalmalarını söyleyebileceğiz. Sonunda Darwin’e zafer kartı çekebiliriz.

Tuhaf olan şu ki bilim insanları epigenetik işaretleri en az 1970’lerden beri biliyorlar. Ama 90’ların sonuna kadar epigenetik fenomenler esas olayın, yani DNA’nın yan gösterileri olarak sayılırdı. Elbette, epigenetik işaretler hep önemli olarak anlaşıldı; ne de olsa beyninizdeki bir hücreyle böbreğinizdeki bir hücre tamamen aynı DNA’yı içerir ve bilim insanları, yeni oluşan hücrelerin ancak rahimde çok önemli epigenetik süreçler doğru genleri devreye soktuğunda ya da devreden çıkardığında farklılaştığını uzun süredir bilmektedir.

Ne var ki daha yakın zamanda, araştırmacılar epigenetiğin bazı bilimsel gizemleri, geleneksel genetiğin asla yapamadığı biçimde açıklamaya yardım edebileceğini fark etmeye başladı: Örneğin, bir çift tek yumurta ikizinden birinde, diğeri sağlıklı olsa bile, neden çift kutuplu bozukluk veya astım meydana geldiği. Ya da otizmin erkeklerde neden kızlardan 4 kat daha fazla görüldüğü. Ya da Norrbotten’da beslenmede kısa süreliğine aşırı değişiklikler yaşanmasının neden uzun ömürde aşırı değişikliklere yol açtığı. Bu vakalarda genler aynı olabilir ama ifade düzenleri açıkça çarpıtılmıştır. Biyologlar şu analojiyi açıklama olarak öneriyorlar: Genom donanımsa epigenom yazılımdır. “İstersem Mac’imin üstüne Windows yükleyebilirim,” diyor önde gelen bir biyolog ve epigenetik bilim insanı. “Orada aynı çip, aynı genom ama farklı yazılım olacak. Sonuçsa farklı bir hücre türü.”

Nasıl Daha İyi Bir Fare Doğar

Nasıl Daha İyi Bir Fare Doğar?

Epigenetik kulağa ciddi gelse de mekanizmalarından en az bir tanesi oldukça basit. Darwin bize bir genomun evrimleşmesinin birçok nesil boyu sürdüğünü öğretti ama araştırmacıların bulgularına göre, bir epigenomu değiştirmek için bir metil grubunun eklenmesi yeterli. Metil grup organik kimyanın temel birimidir: üç hidrojen atomuna bağlı bir karbon atomu. Metil grup bir gendeki belli bir noktaya bağlandığında (DNA metilasyonu denen süreç) geni devre dışı bırakarak ya da devreye sokarak, onu körelterek ya da keskinleştirerek ifadesini değiştirebilir.

DNA metilasyonunun bir organizmanın fiziksel özelliklerini değiştirmekteki önemi 1970’lerde ileri sürüldü ama birilerinin DNA metilasyonuyla Duke Üniversitesi onkoloğu Randy Jirtle ve onun doktora öğrencisi Robert Waterland kadar çarpıcı biçimde deney yapması 2003’ü buldu. O yıl, özel düzenlenmiş bir agouti [bir tür kemirgen] geniyle ayrıntılı bir deney yürüttüler. Bu gen sürekli vurgulandığında farelere sarı kürkler, obezite ve diyabet için bir eğilim veriyordu. Jirtle’ın ekibi, bir grup hamile agouti faresini B vitaminleri (folik asit ve B12 vitamini) açısından zengin bir diyetle besledi. Genetik olarak aynı hamile agouti farelerinden oluşan diğer grubun böyle bir doğum öncesi beslenmesi olmadı.

B vitaminleri metil donörler rolü oynadı: Metil gruplarının rahimde agouti genine daha sık eklenmesini sağladı, dolayısıyla vurgusunu artırdı. Böylece, fare DNA’sının genom yapısını değiştirmeden, sadece B vitaminlerini tedarik ederek, Jirtle ve Waterland agouti annelerinin normal ağırlıkta olan, diyabete meyilli olmayan sağlıklı, kahverengi yavrular üretmesini sağladılar.

Yeni başka çalışmalar da çevrenin gen ifadesinin üzerindeki etkisini gösterdi. Örneğin, geldanamisin adındaki bir ilaca maruz kalan meyve sineklerinin gözlerinde, DNA’da hiç değişiklik meydana gelmese bile, en az 13 nesil boyunca (2. ve 13. nesiller ilaca doğrudan maruz kalmasa da) sürebilen olağandışı gelişimler meydana geldi. Benzer şekilde, 2009 yılında yayımlanan bir makalede, bir tür bakteriyle beslenen yuvarlak solucanlar küçük, tıknaz bir görünüm ve devre dışı bırakılmış yeşil floresan protein özelliği taşıdılar: Değişimler en az 40 nesil sürdü.

Epigenetik değişimler kalıcı olabilir mi? Belki ama epigenetiğin evrim olmadığı unutulmamalı. DNA’yı değiştirmez. Epigenetik değişimler çevresel stres etkenine karşı biyolojik bir tepkiyi temsil eder. Bu tepki epigenetik işaretler yoluyla birçok nesil boyunca kazanılabilir ama çevresel baskıyı çıkarırsanız epigenetik işaretler sonunda yiter ve DNA kodu -zamanla- özgün programlamasına dönmeye başlar. Şu anki düşünüş böyle en azından: Yalnızca doğal ayıklanma kalıcı genetik değişime yol açar.

Ama epigenetik miraz sonsuza dek sürmese de büyük ölçüde etkili olabilir. 2009 Şubat’ında, oldukça karmaşık biyolojik ve psikolojik bir süreç olan hafızanın bile, epigenetik aracılığıyla bir nesilden diğerine geliştirilebileceğini gösteren bir makale yayımlandı. Makalede Tufts Üniversitesi biyokimyacısı Larry Feig tarafından yürütülen bir deney anlatıldı Feig’in ekibi genetik hafıza sorunları olan fareleri oyuncak, egzersiz ve fazladan ilgi yönünden zengin bir çevreye maruz bıraktı. Bu farelerin, hafıza oluşumu için çok önemli bir tür sinir aktarımı olan uzun süreli potansiyel artışında (LTP) dikkat çekici bir gelişme görüldü. Şaşırtıcı biçimde, yavruları da fazladan ilgi almadığında bile LTP gelişimi gösterdi.

Genetikçiler, modern epigenetiği öngörmüş ve Darwincilerin uzun zaman hor gördüğü eski bir doğabilimciyi çok kolay gözden kaçırdığımızı sessizce kabul ediyorlar. Jean-Baptiste Lamark (1744-1829) evrimin bir ya da iki nesil dahilinde meydana gelebileceğini ileri sürdü. Hayvanların ömürleri boyunca, çevreleri ve seçimleri dolayısıyla belli özellikleri aldığını farz etti. Ünlü Lamarck örneği: Zürafalar uzun boyun edindiler çünkü son ataları yüksekteki, besin yönünden zengin yapraklara uzandılar.

Aksine, Darwin evrimin çabanın ateşiyle değil soğuk, tarafsız ayıklanmayla işlediğini ileri sürdü. Darwinci düşüncede, zürafalar uzun boyunlarını bin yıllar sonra edindiler çünkü uzun boyun genleri çok yavaşça avantaj kazanmıştı. Lamarck’tan 84 yaş genç olan Darwin daha iyi bir bilim insanıydı ve başarılı oldu. Lamarckçı evrim bilimsel bir gaf olarak görülür hale geldi. Ama epigenetik artık bilim insanlarını Lamarck’ın düşüncelerini yeniden değerlendirmeye itiyor.

Gizemi Çözmek

Overkalix Gizemini Çözmek

2000’li yılların başlarında, bolluk ve kıtlık yıllarının 19. yüzyıl Norrbotten’ında nüfusta bir tür epigenetik değişim meydana getirdiği Bygren’e göre açıktı. Ama bunun nasıl işlediğinden emin değildi. Sonra Londra Üniversitesinde önde gelen bir genetikçi olan Dr. Marcus Pembrey tarafından 1996 tarihli karmaşık bir makaleye rastladı. Pembrey sadık bir Darwinci olmasına rağmen, makaleyi Darwin’in ötesini tartışmak için kullandı: Ya sanayi çağının çevresel baskıları ve sosyal değişiklikleri öyle güçlü hale gelseydi ve evrim genlerimizden daha hızlı karşılık vermemizi talep etseydi? Ya DNA’mız bugün birçok nesil ve milyonlarca yıl boyunca değil, Pembrey’nin yazdığı gibi, “birkaç veya ortalama rakamda nesil” dahilinde tepki verseydi?

Bu kısaltılmış çizelge, genlerin kendilerinin değişim için yeterince zamanı olmayacak demekti. Ama Pembrey, DNA üstündeki epigenetik işaretlerin belki değişmek için zamana ihtiyacı olacağını düşündü. Böyle büyük bir teorinin nasıl test edileceğinden emin değildi ve makalesi basıldıktan sonra bunu kenara koydu. Ama 2000’in Mayısında tanımadığı Bygren’den Overkalix yaşam beklentisi verileri hakkında birdenbire eposta aldı. İkisi arkadaş olup Overkalix gizemini açıklamak için yeni bir deneyi nasıl yapılandıracaklarını tartışmaya başladılar.

Pembrey ve Bygren Overkalix bulgularını tekrarlamaları gerektiğini biliyorlardı ama tabii bazı çocuklar açken ve diğerleri aşırı beslenirken bir deney yürütülemezdi. (Hem, sonuçlar için 60 yıl beklenmezdi.) Tesadüfen, Pembrey başka bir genetik bilgi hazinesine erişmişti. Pembrey uzun süredir İngiltere’deki bir anne baba ve çocuk çalışmasının kurulundaydı. Çalışma binlerce genç insanı ve anne babalarını, çocuklar doğmadan önce, 1991 ve 1992 yıllarından beri takip ediyordu. Çalışma için ekip 14.024 hamile kadını dahil etti. Bölgedeki kadınlardan %70’i 20 aylık alım sürecinde hamileydi.

Çalışmadaki anne babalar ve çocuklar o zamandan beri her yıl kapsamlı tıbbi ve psikolojik testlerden geçmişti. Tüm bu veri toplamı başlangıçtan beri, kişinin genotipinin çevresel baskılarla nasıl birleşip sağlık ve gelişimine etki ettiğini göstermeyi hedefliyordu. Veriler birçok önemli bilgi sağladı: Yer fıstığı yağı içeren bebek losyonları yer fıstığı alerjisinin artışından sorumlu olabilirdi; hamilelik sırasında yüksek anne stresi çocuğun ileride astım geliştirmesiyle ilgiliydi; aşırı temiz tutulan küçük çocuklar küçük çocuklar daha yüksek egzama riski taşıyorlardı.

Ama Pembrey,Bygren ve çalışma ekibi birlikte, bu verileri daha çığır açıcı bir makale üretmek için kullandılar. Makalede yazıldığı üzere, çalışmada 14.024 babadan 166’sı 11 yaşından önce, vücutları tam ergenliğe girmek üzereyken, sigara içmeye başladıklarını söylediler. Oğlanlar ergenlikten önce izoledir çünkü sperm üretemezler. (Kızlarsa doğumdan itibaren yumurtalara sahiptir.) Bu, ergenlik yakınındaki dönemi epigenetik değişimler için verimli hale getirir: Çevre Y kromozomundaki genleri üzerinde epigenetik işaretler bırakacaksa spermin ilk oluşmaya başladığı zamandan daha iyisi olur muydu?

Pembrey, Bygren ve çalışma ekibi 166 erken içicinin oğullarına baktığında ortaya çıktı ki o oğlanlar yaklaşık 9 yaşındayken diğer oğlanlardan önemli ölçüde daha yüksek vücut kitle endeksine sahiplerdi. Yani, ergenlik öncesi sigara içen erkeklerin oğulları yetişkinlikte de obezite ve diğer sağlık sorunları için daha büyük risk altındaydı. Bu oğlanların, Overkalix’teki aşırı beslenen çocuklar gibi daha az yaşam süreleri olması muhtemel. Yani, 10 yaşındayken akılsız bir seçim yaptığınızda bile epigenetiği değiştirebilirsiniz. O zaman sigara içmeye başlarsanız sadece tıbbi değil feci bir genetik hata da yapmış olabilirsiniz.

Epigenetik Potansiyeli Keşfetmek

Epigenetiğin gücünü sonsuza dek nasıl dizginleyebiliriz? Sağlık enstitüleri gitgide epigenetiği biyolojide merkezi bir konu olarak görüyor ve bu alanda bilim insanlarına daha fazla ödeme yapmaya başlıyor. İstek biraz tantanalı. Aslında, bilim insanları sadece iki hücre türünün (embriyonik kök hücre ve fibroblast denen basit başka bir hücrenin) epigenomlarının bir kısmının haritasını çıkarmışlardı. İnsan vücudunda en az 210 hücre türü vardır. Her 210 hücre türünün farklı bir epigenoma sahip olması muhtemel.

İnsan Genom Projesini hatırlıyor musunuz? 2000’in Martında tamamlanan proje, insan genomunun 250.000 kadar gen içerdiğini buldu. İnsan epigenomu, henüz bilinmeyen sayıda epigenetik işaret düzeni taşıyor. Milyarlarca dolara mal olan insan genom projesiyle kıyaslayınca bir epigenom projesinin maliyeti hakkında tahmin yürütmek bile zor. İnsan Epigenom Projesi tamamlandığında İnsan Genom Projesi 15. yüzyılda çocukların abaküsle yaptığı ev ödevi gibi görünecek.

Ama potansiyel sarsıcı. On yıllardır Darwinci dev bariyerlere takıldık. DNA’nın bizim, çocuklarımızın ve onların çocuklarının yaşamak zorunda olduğu zırhlı bir kod olduğunu düşündük. Şimdi, DNA’yı kurcalayabileceğimiz, irademizle değiştirebileceğimiz bir dünya hayal edebiliriz. Epigenetikçilerin ve etikçilerin bütün çıkarımları çözmesi uzun yıllar alacak ama emin olun: Epigenetik çağı geldi.

Kaynak: Time

İLGİLİ MAKALE